El segundo periodo de la vida de Maquiavelo transcurrió al servicio de la libre República de Florencia, la cual floreció, como se ha dicho, desde la expulsión de los Médici en 1494 hasta su regreso en 1512. Tras servir cuatro años en uno de los cargos públicos, fue nombrado canciller y secretario de la Segunda Cancillería, la de los Diez de la Libertad y la Paz.
Aquí nos encontramos en terreno firme al tratar los acontecimientos de la vida de Maquiavelo, pues durante este tiempo desempeñó un papel principal en los asuntos de la República, y contamos con sus decretos, registros y despachos para guiarnos, así como con sus propios escritos. Una mera recapitulación de algunas de sus transacciones con los estadistas y soldados de su tiempo da una justa indicación de sus actividades y proporciona las fuentes de las que extrajo las experiencias y los personajes que ilustran El Príncipe.
Su primera misión fue en 1499 ante Catalina Sforza, «mi señora de Forlì» de El Príncipe, de cuya conducta y destino extrajo la moraleja de que es mucho mejor ganarse la confianza del pueblo que confiar en las fortalezas.
Este es un principio muy notable en Maquiavelo, y él mismo lo insiste de muchas maneras como un asunto de vital importancia para los príncipes.
En 1500 fue enviado a Francia para obtener de Luis XII las condiciones para continuar la guerra contra Pisa: fue este rey quien, en su gestión de los asuntos en Italia, cometió los cinco errores capitales de la política resumidos en El Príncipe, y fue en consecuencia expulsado. Fue él también quien puso la anulación de su matrimonio como condición para apoyar al papa Alejandro VI; lo que lleva a Maquiavelo a remitir a quienes sostienen que tales promesas deben cumplirse a lo que ha escrito acerca de la fe de los príncipes.