El segundo periodo de la vida de Maquiavelo transcurrió al servicio de la libre República de Florencia, la cual floreció, como se ha dicho, desde la expulsión de los Médici en 1494 hasta su regreso en 1512. Tras servir cuatro años en uno de los cargos públicos, fue nombrado canciller y secretario de la Segunda Cancillería, la de los Diez de la Libertad y la Paz.
Aquí nos encontramos en terreno firme al tratar los acontecimientos de la vida de Maquiavelo, pues durante este tiempo desempeñó un papel principal en los asuntos de la República, y contamos con sus decretos, registros y despachos para guiarnos, así como con sus propios escritos. Una mera recapitulación de algunas de sus transacciones con los estadistas y soldados de su tiempo da una justa indicación de sus actividades y proporciona las fuentes de las que extrajo las experiencias y los personajes que ilustran El Príncipe.
Su primera misión fue en 1499 ante Catalina Sforza, «mi señora de Forlì» de El Príncipe, de cuya conducta y destino extrajo la moraleja de que es mucho mejor ganarse la confianza del pueblo que confiar en las fortalezas.
Este es un principio muy notable en Maquiavelo, y él mismo lo insiste de muchas maneras como un asunto de vital importancia para los príncipes.
En 1500 fue enviado a Francia para obtener de Luis XII las condiciones para continuar la guerra contra Pisa: fue este rey quien, en su gestión de los asuntos en Italia, cometió los cinco errores capitales de la política resumidos en El Príncipe, y fue en consecuencia expulsado. Fue él también quien puso la anulación de su matrimonio como condición para apoyar al papa Alejandro VI; lo que lleva a Maquiavelo a remitir a quienes sostienen que tales promesas deben cumplirse a lo que ha escrito acerca de la fe de los príncipes.
La vida pública de Maquiavelo estuvo ocupada en gran medida por los acontecimientos derivados de las ambiciones del papa Alejandro VI y de su hijo, César Borgia, el duque Valentino, y estos personajes ocupan un gran espacio en El Príncipe.
Maquiavelo nunca duda en citar las acciones del duque en beneficio de los usurpadores que desean conservar los Estados que han conquistado; de hecho, no puede encontrar preceptos que ofrecer que sean tan buenos como el modelo de la conducta de César Borgia, hasta tal punto que César es aclamado por algunos críticos como el «héroe» de El Príncipe.
Sin embargo, en El Príncipe el duque es citado de hecho como un arquetipo del hombre que asciende gracias a la fortuna de otros y cae con ella; que toma todas las providencias que cabría esperar de un hombre prudente, excepto la que lo salvará; que está preparado para todas las eventualidades, salvo para la única que sucede; y que, cuando toda su habilidad no logra sacarlo a flote, exclama que no fue su culpa, sino una fatalidad extraordinaria e imprevista.
A la muerte de Pío III, en 1503, Maquiavelo fue enviado a Roma para observar la elección de su sucesor, y allí vio a César Borgia engañado para permitir que la elección del Colegio recayera en Giuliano delle Rovere (Julio II), quien era uno de los cardenales que mayores motivos tenía para temer al duque.
Maquiavelo, al comentar sobre esta elección, dice que quien piense que los nuevos favores harán que los personajes importantes olviden las viejas injurias se engaña a sí mismo. Julio no descansó hasta arruinar a César.
Fue a Julio II a quien Maquiavelo fue enviado en 1506, cuando dicho pontífice comenzaba su empresa contra Bolonia; la cual llevó a un feliz término, como hizo con muchas de sus otras aventuras, debido principalmente a su carácter impetuoso. Es en referencia al papa Julio que Maquiavelo moraliza sobre la semejanza entre la Fortuna y las mujeres, y concluye que es el hombre audaz más bien que el cauto quien las conquistará y retendrá a ambas.
Es imposible seguir aquí las cambiantes fortunas de los estados italianos, que en 1507 estaban dominados por Francia, España y Alemania, con consecuencias que han durado hasta nuestros días; solo nos ocupamos de esos acontecimientos, y de los tres grandes actores en ellos, en la medida en que inciden en la personalidad de Maquiavelo.
Tuvo varios encuentros con Luis XII de Francia, y ya se ha aludido a su juicio sobre el carácter de ese monarca.
Maquiavelo ha retratado a Fernando de Aragón como el hombre que logró grandes cosas bajo el manto de la religión, pero que en realidad no tenía piedad, lealtad, humanidad ni integridad; y que, de haberse dejado influir por tales motivos, se habría arruinado.
El emperador Maximiliano fue uno de los hombres más interesantes de la época, y su carácter ha sido trazado por muchas manos; pero Maquiavelo, que fue enviado a su corte en 1507-1508, revela el secreto de sus múltiples fracasos al describirlo como un hombre reservado, carente de fuerza de carácter —que ignoraba los medios humanos necesarios para llevar a cabo sus planes y jamás insistía en el cumplimiento de sus deseos—.
Los años restantes de la carrera oficial de Maquiavelo estuvieron llenos de acontecimientos derivados de la Liga de Cambrai, formada en 1508 entre las tres grandes potencias europeas ya mencionadas y el papa, con el objetivo de aplastar a la República de Venecia. Este resultado se logró en la batalla de Vaila, cuando Venecia perdió en un solo día todo lo que había ganado en ochocientos años.
Florencia tuvo un papel difícil que desempeñar durante estos acontecimientos, complicados como estaban por la disputa que estalló entre el papa y los franceses, debido a que la amistad con Francia había dictado toda la política de la República.
Cuando, en 1511, Julio II formó finalmente la Santa Liga contra Francia y, con la ayuda de los suizos, expulsó a los franceses de Italia, Florencia quedó a merced del Papa y tuvo que someterse a sus condiciones, una de las cuales era que los Médici debían ser restaurados.
El regreso de los Médici a Florencia el 1 de septiembre de 1512, y la consiguiente caída de la República, fue la señal para la destitución de Maquiavelo y sus amigos, poniendo así fin a su carrera pública, pues, como hemos visto, murió sin recuperar su cargo.